La Cannabis Sativa per la terapia del dolore

Le proprietà analgesiche della Cannabis Sativa sono note da millenni e, fin dal secolo scorso, estratti e tinture di cannabis erano regolarmente registrati con quest’indicazione (dolore da parto, spasmi dolorosi, nevralgie, emicrania, ecc.) in tutte le farmacopee ufficiali in Europa e negli USA.

Le prime conoscenze sulle proprietà terapeutiche della Cannabis Sativa risalgono agli inizi dell’Ottocento, quando il medico irlandese O’Shaughnessy somministrava la Cannabis a soggetti affetti da diverse patologie, dall’epilessia ai reumatismi, riscontrando un’efficacia anticonvulsivante, analgesica, antiemetica (1). In particolare, le sue proprietà analgesiche furono messe in risalto da Benigni e i suoi collaboratori già nel 1962 (2).

Il principale costituente della Cannabis Sativa, di cui la ricerca ha riconosciuto il suo potenziale terapeutico, è il 9-tetraidrocannabinolo (Δ9-THC) (3), anche se recentemente anche per un altro composto, il cannabidiolo (CBD), privo di effetti psicoattivi, è stata confermata un’azione analgesica e antiinfiammatoria (4, 5, 6).

Le aeree del sistema nervoso centrale deputate al controllo del dolore sono molto ricche di recettori per cannabinoidi e la loro stimolazione attiva un circuito che riduce il dolore. Proprio per questo, i cannabinoidi si sono dimostrati efficaci nel dolore neuropatico cronico e infiammatorio. Inoltre, le proprietà anti nocicettive (Il dolore fisiologico o nocicettivo è il risultato dell’attivazione dei nocicettori, una particolare classe di recettori periferici) dei cannabinoidi sono state dimostrate in vari modelli animali di dolore acuto, utilizzando diversi tipi di stimoli quali termici, chimici, meccanici e viscerali (7, 8, 9).

Le ipotesi scientifiche

Sono state avanzate diverse ipotesi scientifiche per spiegare le basi anti nocicettive dei cannabinoidi, e tra le più accreditate quelle secondo cui l’azione antidolorifica dei cannabinoidi sia dovuta alla loro capacità di attivare il recettore degli oppiodi ed interferire con il circuito della dopamina, coinvolto nel sistema nocicettivo.

Così come la morfina, i cannabinoidi riducono il dolore dopo stimolazione dei loro recettori, che a differenza della morfina, non sono presenti nelle zone del cervello che controllano il respiro, per cui non c’è il rischio di depressione respiratoria. In più, è stato dimostrato che la somministrazione di cannabinoidi riduce la necessità di morfina. Il Δ9-THC è capace di ridurre la dose minima efficace di morfina, di metadone e di codeina del 55, 75 e 96 %, rispettivamente(10).

Oltre al THC a al CBD, altri fitocannabinoidi sembrano essere in grado di mediare questa azione analgesica. Tra questi, vanno ricordati il CBC (Cannabicromene) e il CBG (Cannabigerolo), di cui sono state documentate potenziali azioni antidolorifiche (11, 12).

I primi studi clinici sull’azione analgescica dei cannabinoidi risalgono al 2001 (13). Purtroppo questa prima revisione era basata su una casistica disomogenea e numericamente insufficiente a trarre conclusioni. Tuttavia gli autori concludevano ridimensionando l’efficacia antinocicettiva dei cannabinoidi specialmente nel dolore acuto, ma riconoscevano la loro efficacia analgesica in alcune forme di dolore cronico, come il dolore da spasticità muscolare e il dolore neuropatico.

Tra gli studi clinici, che testimoniano l’efficacia analgesica dei cannabinoidi, ricordiamo uno studio su un caso singolo di lesione spinale in cui il THC e la codeina avevano avuto un effetto analgesico (14). Lo studio CAMS (cannabinoidi per il trattamento di spasticità e altri sintomi correlati a sclerosi multipla) ha poi evidenziato una effettiva azione analgesica dei cannabinoidi, in quanto i pazienti riferivano una riduzione di dolore e spasticità, in seguito alla loro somministrazione.

Nel 2010, le linee guida di trattamento farmacologico di dolore neuropatico sono state riviste. In tale revisione i cannabinoidi (THC e spray THC-CBD) hanno dimostrato un livello di evidenza. Le linee guida indicano chiaramente che in caso di dolore neuropatico centrale, una volta che il paziente non risponda ad altri farmaci, è raccomandato prendere in considerazione la terapia con cannabinoidi. Dal 2013 in Italia la cannabis è riconosciuta come farmaco. E’ disponibile sul mercato italiano il THC-CBD, un prodotto farmacologico in forma di spray ad assorbimento oromucosale  a base di questi due cannabinoidi estratti da Cannabis Sativa, in rapporto 1:1. L’associazione del CBD è in grado di modulare l’azione del THC, limitandone gli effetti collaterali e prolungandone la durata di azione.

In conclusione, nel dolore, i cannabinoidi hanno dimostrato in alcuni studi un’efficacia paragonabile a quella degli “oppiacei minori” e un’azione sinergica con gli oppiodi. Inoltre se associati alla morfina, potrebbero consentire ad una riduzione del dosaggio, aumentandone l’efficacia nel trattamento del dolore cronico. Non meno importante il discorso degli effetti collaterali associati ai cannabinoidi, che sono sicuramente meglio tollerati, rispetto a quelli presenti durante le terapie convenzionali (oppioidi, psicostimolanti).

Una peculiarità dei cannabinoidi è che possono avere più di una indicazione, in quanto, vista l’ubiquitarietà e l’importanza del sistema endocannabinoide, contemporaneamente all’effetto analgesico, anti-nausea e stimolante dell’appetito, si può sfruttare la loro azione positiva sul tono dell’umore e sul sonno. Data l’evidenza del potenziale uso dei cannabinoidi per il trattamento del dolore neuropatico ed altre indicazioni, sono assolutamente necessari ulteriori studi che definiscano meglio il ruolo terapeutico di queste sostanze. Dato che il dolore neuropatico centrale è ancora oggi una sfida per chi si occupa di terapia per il dolore, i cannabinoidi possono senza dubbio rappresentare una nuova opportunità.

Testo a cura della dott.ssa Gaia Cuomo

Fonti:

1. Booth M. Cannabis. Bantam Books, New York 2004: 1-15
2. Benigni R, Capra C, Cattorini PE. Piante medicinali. Chimica, farmacologia e terapia. Inverni della Beffa, Milano, 1962: 206-215.
3. Maccarrone M, Bab I, Bíró T, Cabral GA, Dey SK, Di Marzo V, Konje JC, Kunos G, Mechoulam R, Pacher P, Sharkey KA, Zimmer A. Endocannabinoid signaling at the periphery: 50 years after THC. Trends Pharmacol Sci.2015 May;36(5):277-96. Epub 2015 Mar 18.
4. Burns TL, Ineck JR. Cannabinoid analgesia as a potential new therapeutic option in the treatment of chronic pain. Ann Pharmacother.2006 Feb;40(2):251-60. Epub 2006 Jan 31.
5. Zuardi AW, Crippa JA, Hallak JE, Bhattacharyya S, Atakan Z, Martin-Santos R, McGuire PK, Guimarães FS. A critical review of the antipsychotic effects of cannabidiol: 30 years of a translational investigation. Curr Pharm Des.2012;18(32):5131-40.
6. Booz GW. Cannabidiol as an emergent therapeutic strategy for lessening the impact of inflammation on oxidative stress. Free Radic Biol Med.2011 Sep 1;51(5):1054-61. Epub 2011 Jan 14.
7. Guindon J, Beaulieu P. Antihyperalgesic effects of local injections of anandamide, ibuprofen, rofecoxib and their combinations in a model of neuropathic pain. 2006 Jun;50(7):814-23. Epub 2006 Jan 24.
8. Ulugöl A, Ozyigit F, Yesilyurt O, Dogrul A. The additive antinociceptive interaction between WIN 55,212-2, a cannabinoid agonist, and ketorolac. Ulugöl A1, Ozyigit F, Yesilyurt O, Dogrul A.
9. Smith FL, Fujimori K, Lowe J, Welch SP. Characterization of delta9-tetrahydrocannabinol and anandamide antinociception in nonarthritic and arthriticrats. Pharmacol Biochem Behav.1998 May;60(1):183-91.
10. Siegling A, Hofmann HA, Denzer D, Mauler F, De Vry J. Cannabinoid CB(1) receptor upregulation in a rat model of chronic neuropathic pain. Eur J Pharmacol.2001 Mar 9;415(1):R5-7.
11. Evans FJ. Cannabinoids: the separation of central from peripheral effects on a structural basis. Planta Med 1991; 57(7): S60-67.
12. Campbell FA et al. Are Cannabinoids an Effective and Safe Treatment Option in the Management of Pain? A Qualitative Systematic Review. BMJ 2001; 323: 13-18.
13. Maurer M et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol shows antispastic and analgesic effects in a single case double-blind trial. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1990; 240(1): 1-4.
14. Zajicek J et al. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 8, 362(9395):1517-1526.
15. Notcutt W et al. Initial experiences with medicinal extracts of cannabis for chronic pain: results from 34 ‘N of 1’ studies. Anaesthesia 2004; 59(5): 440-452.