Marinol: cannabis sintético para terapia

Los primeros datos escritos sobre la efectividad terapéutica del cannabis se encontraron en China hace 5000 años, donde era recomendada como analgésico, para la malaria, constipado, dolor reumático…

En Europa ha tenido influencia en la medicina durante 16 siglos, pero fue a partir del siglo XIX cuando el cannabis comenzó una corriente médica en Gran Bretaña. El físico y científico irlandés W. B. O’Shaughnessy observó su uso en la India como analgésico, anticovulsivo y antiespasmódico.

Son frecuentes los usos datados del cannabis a lo largo de la historia. Muchas dianas terapéuticas son abarcadas por los cannabinoides, razón por la que la industria farmacéutica tiene grandes intereses sobre la planta del cáñamo.

Las cápsulas de tetrahidrocannabinol (thc) sintético son administradas en USA bajo restricción médica desde 1985 con el nombre de dronabiol. En 1988, el receptor cannabinoide CB1 fue identificado en ratones y el receptor CB2 en 1993 en macrófagos de rata, lo que indica actividad de los cannabinoides fuera del sistema nervioso central con función inmunomoduladora.

Potencial terapéutico de los cannabinoides

Desde que fueron descubiertos los receptores del sistema cannabinoide endógeno, CB1 en 1988, y CB2 en 1993, las investigaciones se han centrado en moléculas candidatas para unirse a estos.

Los receptores son cadenas proteicas que se hallan atravesando la superficie de las membranas celulares, con la capacidad de unirse a determinadas moléculas para ser activados o inhibidos en la transmisión de su señal característica hacia el interior celular.

El conocimiento de los receptores cannabinoides dio lugar al estudio de nuevas moléculas con actividad sobre los mismos. Sustancias endógenas (con origen en el propio organismo), fitocannabinoides (originados en las plantas) y cannabinoides sintéticos (producidos en laboratorio).

Aunque la mayoría de los estudios sobre fitocannabinoides se han centrado en el THC y el CBD, son muchas las moléculas cannábicas que tienen actividad terapéutica:

• Δ9THCV (tetrahidrocannabivarina). Con actividad antipsicótica a través de un receptor de serotonina y anticonvulsivo.
• CBN (cannabinol). Reduce la presión intraocular alta en el glaucoma.
• Δ8 Reducción del dolor y antitumoral.
• cbg (cannabigerol). Antibacteriano e inhibidor del crecimiento celular en cáncer.
• CBC (cannabicromeno). Reduce inflamación y dolor y promueve el crecimiento de los huesos.
• Actualmente se han aislado más de 100 cannabinoides.

Sinergia entre terpenos y cannabinodes

El efecto sinérgico entre cannabinoides ha sido demostrado en numerosas ocasiones, sin embargo, actualmente está teniendo mayor interés la sinergia producida entre los cannabinoides y los terpenos producidos por la planta. Cabe destacar la naturaleza terpénica de los cannabinoides, el THC o el CBD, como ejemplos, son diterpenos.

Los fitocannabinoides y los terpenoides son sintetizados por la planta en sus tricomas y ambos son producidos a partir de una misma molécula.

Los terpenoides se encuentran en los aceites esenciales, forman un grupo de sustancias (15-20000) plenamente definidas, comunes en las dietas humanas  y son los responsables de los aromas de las plantas de cannabis.

Entre las enormes posibilidades de complementación entre ambas familias de moléculas podemos citar algunas:

• El CBD reduce la producción de grasa en las glándulas sebáceas en el acné, ayudado por el limoneno, eucaliptol, linalol, y otros que inhiben el crecimiento de propionibacterium acnes, bacteria clave en dicha enfermedad.
• El efecto ansiolítico del limoneno y el linalol ayudan en la eficacia clínica del CBD en pacientes con ansiedad social.

THC sintético, Marinol®, dronabinol, cesamet® y nabilone

Con el descubrimiento del potencial terapéutico de los cannabinoides son muchos los productos comerciales que incluyen THC de síntesis, con el objetivo de poder administrar la terapia sin los riesgos para la salud que conlleva la administración de la sustancia por medio de la combustión cuando se fuma marihuana.

Marinol® y Cesamet®  son marcas comerciales de un mismo producto, ∆9THC de carácter sintético, con el nombre genérico de dronabinol y nabilona respectivamente.

Sativex® es un preparado a base de extractos de planta, por lo que es un producto más completo, respecto a gama de cannabinoides y terpenoides. Está indicado para la espasticidad en esclerosis múltiple y no puede ser prescrito para otra patología. Pacientes con esta enfermedad reportan alivio con Sativex, pero con sutiles diferencias con respecto a fumar la planta.

Gran parte de los usuarios de este medicamento afirma que fumar la planta es una forma de administración más efectiva, ya que la dosificación deseada es más fácil de alcanzar sin los riesgos de exceder la dosis, pues el efecto se siente instantáneamente, al contrario que por la vía de administración oral, que suele tardar entre 30 y 45 minutos en hacer efecto.

La efectividad de dichos preparados comerciales ha sido plenamente demostrada para combatir la pérdida de peso en cáncer o VIH, para reducir las náuseas en pacientes con quimioterapia, como antileucémico y como ayuda en la retirada de tratamientos opioides, entre otros. Prácticamente con los mismos efectos del THC.

Numerosos ensayos clínicos han sido realizados con dronabiol para probar su seguridad y efectividad en el objetivo de reducción de dolor, como antihemético y antiespasmódico, pero en pocas ocasiones se comparan los efectos del medicamento sintético frente a la marihuana.

En un ensayo con voluntarios entre 21 y 45 años sanos se probó la eficiencia en la reducción del dolor tanto del dronabinol como de la marihuana (Ziva D Cooper. Et al). El dronabinol fue administrado en cápsulas mientras que la marihuana en forma de cigarrillos. A los sujetos se les inducía dolor mediante el test Cold Pressor, en el que los voluntarios sumergen la mano en un baño de agua templada para luego sumergirla en un baño de agua a 4ºC. (Para más detalles sobre la metodología se pueden consultar las fuentes bibliográficas).

Los resultados de dicho ensayo mostraron que no existían diferencias significativas entre la administración de dronabinol en cápsulas y la marihuana en cigarrillos para la reducción del dolor neuropático y aumento de la tolerancia del mismo.

Situación actual del dronabinol

El surgimiento de los cannabinoides de síntesis permite la administración legal de dichas sustancias en los casos para los que están prescritas, ya que el cannabis está prohibido en la gran mayoría de los países desarrollados, siendo una limitación en el acceso a estos medicamentos para los pacientes que los necesitan.

Aunque son varias las afecciones para las que dronabinol es efectivo, muchas se quedan fuera de prescripción, por lo que los pacientes que las sufren siguen sin tener acceso al medicamento, que solamente está indicado para dos sintomatologías:

• Anorexia asociada a la pérdida de peso en pacientes con SIDA
• Náuseas y vómito asociados con la quimioterapia de cáncer, en pacientes en los que han fallado los tratamientos antieméticos convencionales.

Por otra parte, un gran número de pacientes con acceso al fármaco definen que los productos elaborados con planta entera son más efectivos que los compuestos aislados, como es el caso del dronabinol. No podemos ignorar el efecto terapéutico de los otros cannabinoides distintos al ∆9THC ni la sinergia que se produce entre cannabinoides y terpenoides.

 Fuentes bibliográficas

• Therapeutic aspect of cannabis and cannabinoids, Phillip Robson, British Journal of Psyquiatry (2001), 178, 107-115
• The phytocannabinoid, ∆9tetrahidrocannabivarin, can act through 5-HT1A receptors to produce antipsycotic effects Maria Grazia Cascio, Erica Zamberletti,  Pietro Marini, Daniela Parolaro, Daniela Parolaro. British Journal of Pharmacology. DOI:10.1111/bph.13000
• Clinical utility of dronabinol in the treatment of weight loss associated with HIV and AIDS, Melissa e Badowski 1, Sarah e Perez2, 1Department of Pharmacy Practice, Section of Infectious Diseases Pharmacotherapy, College of Pharmacy, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL, USA; 2 Infectious Diseases Clinic, Tufts Medical Center, Boston, MA, USA
• Comparison of the Analgesic Effects of Dronabinol and Smoked Marijuana in Daily Marijuana Smokers, Ziva D Cooper Sandra D Comer and Margaret Haney, Neuropsychopharmacology (2013) 38, 1984–1992
• Taming THC: potencial cannabis synergy and phytocannabinoids- terpenoid entourage effects, Ethan B Russo, GW Pharmaceuticals, Salisbury, Wiltshire, UK, British Journal of Pharmacology, DOI:10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x
• USO TERAPÉUTICO DE LOS CANNABINOIDES, Marta DURÁN, Farmacóloga clínica Instituto Catalán de Farmacología del Hospital Vall d’Hebrón Universidad Autónoma de Barcelona.
• 3Dciencia.com
• accessdata.fda.gov